Ligue contre le Cancer
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En 2015 le Comité de l'Ain de la Ligue a donné
326.282 euros
(comptes approuvés par la dernière Assemblée Générale du 21 mai 2016) 
pour financer les Travaux de Recherche
 

            Aides versées au Centre LEON BERARD
            Aides versées aux Hospices Civils de Lyon
            Aides versées au Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon 

Adaptation des cellules cancéreuses et résistance aux traitements dans le mélanome métastatique 

Julie CARAMEL, CR INSERM
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL)


Contexte :

Le mélanome malin cutané est une forme agressive de cancer de la peau provenant des mélanocytes, des cellules spécialisées pigmentées assurant une protection contre les rayons ultraviolets. Le seul traitement efficace est la chirurgie pratiquée à un stade précoce car au stade métastatique, les cellules de mélanome deviennent généralement résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Cette évolution est de mauvais pronostic, la survie médiane d’un patient atteint de mélanome métastatique étant de 6 mois environ. Environ la moitié des mélanomes présente une mutation de « l’oncoprotéine » BRAF, contre laquelle des traitements pharmacologiques « ciblés » ont été développés donnant des résultats spectaculaires chez les patients atteints de mélanomes métastatiques. Malheureusement, ceux-ci rechutent systématiquement, suite à l’émergence de résistance aux traitements, rendant nécessaire le développement de stratégies de combinaisons thérapeutiques. De nouveaux traitements ont par ailleurs visé à stimuler le système immunitaire des patients pour l’inciter à tuer les cellules cancéreuses, il s’agit des immunothérapies. Ces immunothérapies sont particulièrement efficaces mais ne fonctionnent que chez la moitié des patients et présentent d’importants effets secondaires. Les stratégies de traitement actuellement à l’étude visent ainsi à combiner les thérapies ciblées et les immunothérapies.

Résumé du projet de recherche :

Les travaux de notre groupe de recherche (en lien étroit avec Stéphane Dalle, chef du service d’onco-dermatologie au Centre Hospitalier Lyon Sud) portent sur un processus d’adaptation des cellules cancéreuses lié à l’activation d’un gène appelé ZEB1. Nous avons pu montrer que ZEB1 joue un rôle majeur dans le développement du mélanome, la génération de cellules souches et la résistance aux thérapies ciblées. L’inhibition de ZEB1 est d’ailleurs capable d’induire la mort des cellules de mélanome devenues résistantes aux traitements. Cette capacité d’adaptation des cellules de mélanome pourrait également leur permettre d’échapper au contrôle par le système immunitaire en changeant de profil. Nous proposons donc d’étudier l’impact de l’expression de ZEB1 par les cellules cancéreuses sur l’activation et le recrutement des cellules du système immunitaire au sein de la tumeur dans des modèles murins. Nous évaluerons ensuite l’influence de ZEB1 sur la sensibilité aux traitements combinant thérapies ciblées et immunothérapie. Pour cela, nous étudierons l’impact de chacun des traitements sur les cellules de mélanome afin de déterminer les conditions optimales pour favoriser la reconnaissance de ces cellules par le système immunitaire. Enfin, cette étude sera complétée par l’analyse d’échantillons issus de patients atteints de mélanomes traités par immunothérapie au Centre Hospitalier Lyon-Sud.

Enjeux :

En conclusion, cette étude permettra d’évaluer le rôle d’un nouveau processus d’adaptation cellulaire dans la résistance aux thérapies ciblées et aux immunothérapies utilisées pour le traitement du mélanome. Ce projet permettra de définir le potentiel de ZEB1 comme marqueur prédictif de réponse aux traitements, mais aussi comme cible thérapeutique permettant de resensibiliser les cellules de mélanome aux thérapies ciblées et immunothérapies. A plus long terme, en testant plusieurs séquences de traitements chez la souris, nos travaux permettront d’évaluer quelle est la stratégie la plus adéquate pour traiter les patients, tout en minimisant les effets secondaires.
                              

Dysfonctionnements moléculaires à l’origine de l’apparition de rhabdomyosarcomes chez l'enfant
(Mars 2016)

Marie CASTETS
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

L’objectif de notre projet est de mieux comprendre les dysfonctionnements moléculaires à l’origine de l’apparition de rhabdomyosarcomes, des tumeurs d’origine musculaire survenant majoritairement chez l’enfant. Nous étudions en particulier les mécanismes permettant aux cellules tumorales de résister à la mort et de survivre de manière anormale. 

Grâce au soutien de la Ligue de l’Ain, notre jeune équipe a avancé sur 3 axes au cours de l’année 2015 :

Ø  L’inventaire et la collecte de 83 échantillons de rhabdomyosarcomes pédiatriques en collaboration avec les équipes cliniques de l’Institut d’Hématologie et d’Oncologie Pédiatrique et des Hospices Civils de Lyon, ce qui constitue un atout important dans la compréhension de ce cancer rare, 5 à 6 cas étant adressé en moyenne pour traitement chaque année à Lyon.  Cette cohorte va être incluse au premier semestre 2016 dans une analyse dite de « séquençage ARN », qui permettra d’établir une carte d’identité moléculaire de chaque tumeur. Par recoupement des résultats obtenus, les altérations communes potentiellement impliquées dans la transformation des cellules normales en cellules tumorales seront ensuite recherchées.  Nous déterminerons ensuite l’impact de chacune de ces anomalies à l’aide de modèles cellulaires.

Ø  L’analyse dans des cellules tumorales de rhabdomyosarcomes du rôle d’un gène impliqué à la fois dans la mort cellulaire et la fourniture d’énergie à la cellule.  Nous avions identifié ce gène comme étant potentiellement impliqué dans la survenue de ces cancers sur la base d’arguments bibliographiques. Nous avons montré que ce gène n’est pas exprimé en quantité normale dans des tumeurs pédiatriques et que l’on pouvait affecter la survie des cellules tumorales en modulant son expression dans des modèles cellulaires disponibles au laboratoire. Nous allons poursuivre ces travaux afin de mieux comprendre le rôle joué par ce gène dans la tumorigenèse et de déterminer ainsi sa valeur en tant que cible thérapeutique.

Ø  La mise en place d’une cartographie de l’état des voies de signalisation contrôlant la survie et la mort cellulaire en collaboration avec le Centre à l’Energie Atomique de Grenoble. L’objectif est d’identifier des cibles, permettant d’induire la mort des cellules tumorales et de les sensibiliser aux chimiothérapies actuelles, de manière à diminuer les phénomènes de résistance. Les modèles nécessaires à la réalisation de cette étude sont en cours de finalisation et la cartographie pourra débuter dans les 3 prochains mois.

 
 

PROJET CANOPÉE : Etat d'avancement Janvier 2016

Pr Alain PUISIEUX CRCL
Pr Jean-Yves BLAY CLB
Pr Gilles FREYER HCL Lyon Sud

  1. Etat d’avancement des études ProfiLER et MOST

L’étude ProfiLER vise à établir le profil génétique de la tumeur de 2000 patients de tous âges (y compris mineurs) et atteints de tous types de tumeurs à un stade avancé et à leur proposer, si possible, un traitement plus approprié en fonction des anomalies détectées. A ce jour, 2027 patients ont été inclus depuis le lancement de l’étude au Centre Léon Bérard en mars 2013 et le profil génétique de la tumeur a déjà été réalisé pour 1388 patients. Afin de pouvoir atteindre l’objectif fixé de 2000 profils génétiques, la période d’inclusion a été étendue de 18 mois (i.e fin des inclusions, juillet 2017). L’étude est ouverte au Centre Léon Bérard et aux Hospices Civils de Lyon (Lyon Sud). L’ouverture de 3 nouveaux centres (Centre Daniel Hollard - Gernoble ; Centre Jean Perrin – Clermont Ferrand ; Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth – St Priest en Jarez) est prévue courant février 2016.  

Les premiers résultats de l’étude ont fait l’objet d’un poster présenté lors du congrès international de l’ASCO 2014 en avril dernier [Cassier P. et al. Identifying actionable targets in advanced cancer patients: Preliminary results from the ProfiLER program. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 2621)]. 

L’essai clinique de phase 2 appelé MOST (My Own Specific Treatment : Mon traitement spécifique et personnalisé) s’inscrit dans la continuité de l’étude ProfiLER et s’adresse aux patients adultes atteints de cancers de tous types à un stade avancé et en progression après l’échec d’un premier traitement, chez qui une anomalie moléculaire ciblée par l’une des 5 thérapies ciblées disponibles dans l’essai a été détectée. L’objectif principal de MOST est de déterminer si un traitement de 3 mois par une thérapie ciblant spécifiquement une anomalie moléculaire identifiée dans la tumeur du patient permet de contrôler l’évolution du cancer voire d'augmenter l’espérance de vie, ou si un traitement plus long est nécessaire. À l'issue des 3 premiers mois de traitement, les patients dont la maladie continue à progresser seront orientés vers des traitements standards, alors que les patients pour lesquels la maladie s'est stabilisée seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes: un groupe continuera le traitement par thérapie ciblée et l’autre l’arrêtera, afin d'évaluer l'intérêt d'un traitement de plus longue durée.

L’essai est actuellement ouvert dans 6 centres français (Centre Léon Bérard à Lyon, Institut Curie à Paris, Institut Bergonié à Bordeaux, Hospices Civils de Lyon, Institut Paoli Calmettes à Marseille et l’Institut Claudius Regaud à Toulouse) et ouvrira prochainement au Centre Daniel Hollard à Gernoble, au Centre Jean Perrin à Clermont Ferrand et à Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth à St Priest en Jarez.

A ce jour, 195 patients ont reçu l’un des traitements de l’étude depuis son lancement en mars 2014 dont 67 patients pour la cohorte Everolimus (avec 12 patients en maladie stable à 3 mois donc randomisés), 107 patients pour la cohorte Sorafenib (avec 22 randomisations), 13 patients pour la cohorte Lapatinib, 4 patients pour chacune des cohortes Nilotinib et Pazopanib. Pour les cohortes Sorafenib et Everolimus, la survie sans progression à 3 mois est d’environ 30% tandis que la cohorte Lapatinib a dû fermer récemment pour futilité (règle d’arrêt prévu au protocole pour 7 patients en progression sur 10 inclus et ce dans les 3 premiers mois de traitement). Dans le cas de la cohorte Sorafenib, des données préliminaires montrent que le Sorafenib ne montre pas de bénéfice clinique chez les patients porteurs de la mutation KRAS ayant un cancer colorectal (75% de Progression, 7% de Décès, 7% de toxicité). Pour les cohortes Nilotinib et Pazopanib, le taux d’inclusion est trop bas pour apporter des données préliminaires. Au vu de ces résultats préliminaires, il sera nécessaire d’inclure plus de patients que les 400 prévus initialement pour atteindre les objectifs de randomisation permettant d'évaluer l'intérêt d'un traitement de plus longue durée (50 patients randomisés/cohorte). D’autre part, comme cela est prévu au protocole, de nouvelles thérapies devraient enrichir les cohortes de l’étude MOST courant 2016, les modalités sont en cours de finalisation avec une compagnie pharmaceutique.

Le comité de surveillance s’est réuni le 26 mai 2015 pour examiner les données de tolérance et d’efficacité sur les 31 premiers patients inclus dans la cohorte Sorafenib et les 23 premiers patients inclus dans la cohorte Everolimus, ce dernier a recommandé la poursuite de l’essai sans amendement. Le prochain comité de surveillance est prévu en juillet 2016 afin de valider de nouveau la poursuite de l’essai clinique au vu des derniers résultats. Un comité de pilotage s’est réuni le 5 octobre 2015 afin de discuter de 3 points : l’arrêt de la cohorte Lapatinib qui avait atteint la règle d’arrêt pour futilité prévu au protocole, l’arrêt des inclusions dans la cohorte Sorafenib des patients porteurs d’une mutation KRAS ayant  un cancer colorectal et comment mieux encadrer les inclusions au regard du profil moléculaire des patients. Ce dernier a fermé la cohorte Lapatinib aux inclusions pour futilité, a recommandé l’arrêt des inclusions des cancers colorectaux mutés KRAS et a décidé une revue du profil moléculaire des patients par le Comité de pilotage avant l’inclusion. 

Afin de présenter l’étude à la communauté scientifique et médicale internationale, l’essai MOST a fait l’objet d’une présentation sous forme de poster au Congrès ASCO 2015 à Chicago [Toulmonde M., et al.  A randomized, open-label, Phase II trial evaluating the clinical benefit of a maintenance treatment targeting tumor molecular alterations in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS2622)]. Cette étude a également fait l’objet d’une présentation orale « LATE BREAKING ABSTRACT: MOST - My Own Specific Therapy - A multicenter, randomized, open-label, phase II trial evaluating the clinical benefit of a maintenance treatment targeting tumor molecular alterations in patients with advanced solid tumors: preliminary results from the everolimus and sorafenib cohorts» au Congrès de l’ESMO 2015 à Vienne.

 

  1. Etat d’avancement de l’essai EVESOR 

L’essai clinique de phase 1 EVESOR vise à définir les meilleures doses et les meilleurs schémas d’administration de l’association everolimus + sorafenib. Nous rappelons qu’il s’agit d’un essai novateur et complexe de par son design et son objectif. En effet l’investigation de plusieurs doses et schémas d’administration de chacun des deux médicaments permettra de définir au moyen de la modélisation mathématique les doses et schémas d’administration optimaux permettant de maximiser le rapport bénéfice/toxicité, et donc d’améliorer très nettement l’efficacité et la tolérance de ce traitement.

 

Grâce à l’aide de la Ligue contre le cancer, l’essai a pu ouvrir au Centre Hospitalier Lyon Sud en mai 2013 et au Centre Léon Bérard en février 2014. 28 patients ont été inclus dans l’essai à ce jour. Il s’agissait de patients atteints de différents types de cancers métastatiques : cancer du sein, cancer du côlon -rectum, cancer du pancréas, cholangiocarcinome, cancer de l’ovaire, cancer du col….

 

Les constatations sont les suivantes : parmi les patients dont l’efficacité a pu être évaluée, 88% ont eu une stabilisation ou une réduction de taille tumorale. Six patients (22%) ont pu être traités pendant plus de 6 mois, dont un patient toujours en cours de thérapie dans EVESOR 19 mois après son inclusion. Une efficacité particulière a été notée chez des patients atteints de cholangiocarcinome, un cancer très agressif, avec 100% de stabilisation ou réduction de taille tumorale. La tolérance semble meilleure en cas de traitement intermittent comparativement aux traitements continus, sans interférer avec l’efficacité. Il est encore trop tôt pour utiliser la modélisation mathématique en vue de définir le meilleur schéma d’administration. Mais ces résultats donnent des perspectives intéressantes tant sur le plan scientifique que sur le plan humain. L’analyse en modélisation et simulation devrait débuter d’ici 1 an.

 

Une étudiante en thèse de sciences travaille sur cet essai (Mévidette El Madani). La méthodologie de l’essai, avec les résultats attendus, a été publiée dans un journal scientifique international Future Oncology en 2015 (1). Il est prévu de présenter une analyse intermédiaire des résultats de l’essai EVESOR lors du congrès international de l’ASCO en juin 2016, puis de la publier dans un journal médical. Le comité de surveillance de l’essai clinique se réunira au mois de janvier 2016 pour valider la poursuite de l’essai clinique au vu des premiers résultats satisfaisants. Etant donné que la tolérance semble acceptable et que le bénéfice clinique semble au rendez-vous, il n’y a aucun doute que l’essai se poursuivra jusqu’à son terme, avec l’aide de la Ligue contre le cancer.

 

(1)   El-Madani M1, Hénin E, Lefort T, Tod M, Freyer G, Cassier P, Valette PJ, Rodriguez-Lafrasse C, Berger F, Guitton J, Lachuer J, Slimane K, Barrois C, You B. Multiparameter Phase I trials: a tool for model-based development of targeted agent combinations--example of EVESOR trial. Future Oncol. 2015;11(10):1511-8.

 En conclusion, le soutien apporté par le Comité de l’Ain de la Ligue Nationale contre le Cancer a contribué de façon importante au développement des programmes MOST, PROFILER et AVESOR sur les sites du Centre Léon Bérard et du Centre Hospitalier Lyon Sud. Ces essais sont de plus associés à des travaux de recherche fondamentale visant à caractériser l’impact de la plasticité cellulaire sur l’hétérogénéité intra-tumorale et la réponse aux thérapeutiques ciblées, au sein de l’équipe « EMT et plasticité cellulaire », Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, UMR INSERM 1052 / CNRS 5286.

 

Apoptose, Rhabdomyosarcomes et Dystrophies musculaires

Marie CASTETS :

CRCL
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
(décembre 2014)


"Jeune Equipe Indépendante"

Projet de recherche en pédiatrie

Résumé Scientifique – Projet : « Apoptose, Rhabdomyosarcomes et Dystrophies musculaires: d’une cartographie des voies apoptotiques dérégulées au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. »

La résistance à la mort est l’une des caractéristiques acquises par les cellules au cours de l’échappement tumoral. L’apoptose est l’une des trois principales formes de mort cellulaire programmée, par laquelle une cellule surnuméraire, ectopique ou anormale déclenche sa propre élimination. Le blocage des voies de signalisation apoptotiques a été impliqué de manière causale dans de nombreux cancers. L’objectif de notre équipe est de caractériser le rôle d’altérations de l’apoptose dans la survenue d’un cancer du lignage musculaire, le rhabdomyosarcome (RMS).

Le rhabdomyosarcome (RMS) constitue la forme la plus fréquente de cancers pédiatriques des tissus mous, représentant environ 5% des tumeurs pédiatriques pour une incidence globale de 4 enfants/million. Le traitement de base associe généralement une chimiothérapie intensive et une chirurgie secondaire, le plus souvent en combinaison avec des séances de radiothérapie. En fonction notamment de la localisation de la tumeur, le taux de survie est compris entre 60 et 80% pour les patients présentant des tumeurs localisées. Le pronostic est toutefois compliqué par le fait que les tumeurs réapparaissent fréquemment localement, s’étendent aux ganglions avoisinants ou donnent même naissance à des métastases. Or, la survie à long terme des patients en rechute à l’issue de la première ligne de traitement est inférieure à 20%. 

Le rôle d’un blocage de l’apoptose dans la survenue de RMS est mal défini, même si ce dysfonctionnement est supposé jouer un rôle dans les phénomènes de résistance à certaines thérapies conventionnelles. Le premier axe de notre projet consiste à établir une cartographie globale des voies apoptotiques dérégulées dans les RMS, au travers d’une approche comparative avec des dystrophies musculaires. Les dystrophies musculaires regroupent un ensemble de pathologies caractérisées par une dégénérescence musculaire progressive résultant d’un excès de mort cellulaire. Or, les cellules tumorales de RMS présentent des homologies fortes avec celles du lignage musculaire.
De plus, la notion d’une communauté des mécanismes pathologiques à l’origine des maladies dégénératives et des cancers a récemment émergé ;
il a notamment été montré que l’altération du profil d’expression de la Dystrophine, dont les mutations sont à l’origine de la dystrophie de Duchenne-Becker, joue un rôle dans la tumorigenèse de cancers myogéniques dont les RMS. L’approche comparative que nous développons a donc pour objectif de mieux cerner les altérations effectivement impliquées dans l’étiologie des RMS, et de définir les cibles présentant le meilleur ratio risque/bénéfice dans une perspective thérapeutique.

Le deuxième axe de notre projet consiste à vérifier l’implication causale, dans la survenue de RMS, des altérations identifiées dans le cadre du premier axe, in vitro et in vivo à l’aide de modèles de poisson-zèbre. En outre, la pertinence d’approches thérapeutiques basées sur la restauration de la balance apoptose/survie, par restauration des altérations ou induction des voies apoptotiques fonctionnelles, est évaluée in vitro et in vivo chez le poisson-zèbre.

Dans son ensemble, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques à l’origine des RMS et d’identifier, au travers d’une approche comparative avec les dystrophies, des cibles thérapeutiques potentielles. Il devrait permettre d’établir la preuve de concept de l’efficacité de thérapies basées sur le rééquilibrage de la balance survie/mort cellulaire.

                                

 
Inflammasome et cancer du poumon

Virginie PETRILLI
CRLCC Léon Bérard
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
(février 2014)

Contexte de la recherche 

L’inflammasome est un complexe moléculaire de l’immunité innée découvert en 2002. Ce complexe régule la production de 2 cytokines pro-inflammatoires : l’interleukine-1beta (IL-1b) et l’IL-18. Depuis sa découverte, il s’est révélé être un acteur majeur de l’immunité innée et de la réponse inflammatoire, en reconnaissant divers pathogènes et signaux de dangers. Une hyperactivation de ce complexe donne lieu à de nombreuses pathologies inflammatoires telles que des fièvres périodiques appelées cryopyrinopathies, des crises de goutte ou des pathologies pulmonaires inflammatoires. Par exemple, l’inflammasome, en détectant l’amiante, peut induire une inflammation pulmonaire également appelée asbestose. Bien que de nombreux travaux aient montré une composante inflammatoire locale soutenant la croissance tumorale, peu d’études se sont intéressées à étudier le rôle de l’inflammasome dans le processus tumoral. Pourtant des éléments indiquent qu’il pourrait être un acteur clé de cette pathologie. D’un côté l’IL-1b a été montrée comme ayant des propriétés pro-tumorales, de l’autre une étude récente montre que l’inflammasome a une fonction protectrice dans le développement de cancer du colon, via l’induction de la sécrétion de la cytokine IL-18. Enfin, il vient d’être proposé que l’inflammasome pourrait jouer un rôle anti-tumoral en induisant un mécanisme de sauvegarde cellulaire appelé sénescence. Par ailleurs le gène NLRP3 codant pour une protéine du complexe de l’inflammasome a été récemment identifié dans une étude d’analyse génomique à grande échelle comme potentiellement oncogénique dans plusieurs cancers dont celui du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Etant donné le rôle de l’inflammasome NLRP3 dans l’inflammation pulmonaire et la littérature récente, l’équipe a émis l’hypothèse que ce complexe puisse jouer un rôle crucial dans le CBNPC.

 Résumé de la recherche
L’expression de l’inflammasome NLRP3 dans les cellules myéloïdes est bien documentée mais peu de choses sont connues sur son expression dans les cellules épithéliales pulmonaires. Nous avons décidé d’étudier l’expression de l’inflammasome dans des lignées humaines immortalisées d’épithélium bronchioalvéolaire (HBEC) et tumorales issues de CBNPC. Nous montrons que l’expression de NLRP3 est perdue dans les lignées de CBNPC testées. Ces résultats seront étendus à un large nombre d’échantillons de poumons sains et CBNPC obtenus auprès du CRB de Grenoble. Nous étudierons dans nos lignées cellulaires les voies conduisant à l’expression de NLRP3 en situation physiologique, sa fonction ainsi que les mécanismes responsables de la perte d’expression de NLRP3 au cours de la transformation. Afin d’élucider le rôle de NLRP3 dans la progression tumorale pulmonaire, nous analyserons l’effet de sa réexpression dans les lignées de CBNPC.

Enjeux

L’inflammasome n’ayant été découvert que récemment, très peu d’études se sont intéressées à ses fonctions dans le contexte du cancer. Nos premiers résultats suggèrent un rôle majeur et inattendu pour NLRP3 dans le CBNPC. Nous espérons que notre projet révélera de nouvelles fonctions pour l’inflammasome dans le processus tumoral du CBNPC et de ce fait les connaissances générées seront utiles aux communautés scientifique et médicale pour envisager de nouvelles approches thérapeutiques.

 

 
     



Programme Canopée

Le Projet Lyonnais de Traitement Personnalisé en cancérologie
CRLCC Léon Bérard – CHU de Lyon
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
LYRIC, CLIP2
Pr Jean-Yves BLAY
Pr Alain PUISIEUX
Pr Gilles FREYER

 

Au cours des vingt dernières années, le développement de la biologie moléculaire a conduit à des progrès considérables dans la connaissance des mécanismes de cancérogenèse. Ouvrant la voie à de nombreuses recherches à visée thérapeutique, ces acquis ont aussi révélé l’immense complexité des cellules tumorales. Les cancers sont en effet des pathologies multi-factorielles, mais aussi très hétérogènes, d’une tumeur à l’autre, d’un individu à l’autre et même d’une cellule à l’autre au sein de la même tumeur. Ces pathologies naissent de l’accumulation progressive d’anomalies du code génétique et de sa régulation, donnant naissance à des cellules dont la programmation biologique échappe au contrôle de l’organisme.  

C’est principalement l’identification de récepteurs membranaires et de voies de propagation de signaux cellulaires impliqués dans le fonctionnement anarchique des cellules cancéreuses, qui a conduit à la mise au point de médicaments dits « ciblés », c’est-à-dire conçus pour agir, de manière sélective, sur différentes familles de récepteurs et, à l’intérieur même de la cellule, sur les voies de signalisation. Pour certains d’entre eux, on peut identifier sur les cellules tumorales la présence anormalement importante de tel ou tel récepteur et ainsi prédire l’efficacité de la molécule conçue pour agir à ce niveau. D’autres thérapeutiques ciblées agissent sur l’environnement cellulaire et, notamment, permettent l’inhibition de l’angiogenèse. De nombreux modèles tumoraux ont bénéficié de ces avancées thérapeutiques, permettant d’améliorer la survie des patients mais également leur qualité de vie, au prix de traitements moins toxiques que les chimiothérapies, souvent administrés en ambulatoire, voire sous forme orale. Par ailleurs, certaines de ces thérapeutiques peuvent être associées à des chimiothérapies dont elles augmentent l’efficacité. 

Le développement de ces thérapeutiques ciblées conduit à l’évolution du concept de « médecine personnalisée » en cancérologie, dont l’objectif est de proposer, à un patient donné, en fonction des caractéristiques de sa tumeur, le traitement offrant la plus grande efficacité au prix de toxicités les plus réduites possible. Malgré une efficacité remarquable dans certains types de cancers, les réponses complètes suite au traitement par thérapeutiques ciblées restent cependant en nombre limité et l’émergence des résistances est la règle à plus ou moins brève échéance. Des observations récentes suggèrent que cette limite est liée à l’hétérogénéité intra-tumorale qui semble caractériser la majorité des tumeurs malignes. En effet, bien que d’origine monoclonale, les tumeurs évoluent par des processus successifs d’expansions clonales, ceci étant à l’origine d’une hétérogénéité tant au sein de la lésion primaire qu’au niveau des métastases qui en dérivent. Cette hétérogénéité reste peu caractérisée et n’est pas encore prise en compte dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancers. Cette hétérogénéité peut de plus être complexifiée par des mécanismes d’origine non génétique à l’origine de l’émergence de populations de cellules cancéreuses présentant un fort potentiel de malignité : les cellules souches cancéreuses. Le programme Canopée, qui regroupent les services cliniques du Centre Léon Bérard (Département de Médecine du Centre Léon Bérard (Dir. Pr Jean-Yves Blay) et du Centre Hospitalier Lyon-sud (Centre d’Investigation des Thérapeutiques en Oncologie et Hématologie de Lyon ; Pr Gilles Freyer) et le Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (Pr Alain Puisieux), a pour objectifs d’optimiser la prise en charge des patients atteints de cancers par thérapeutiques ciblées au travers d’un mode d’organisation en réseau de la recherche clinique à la recherche biologique. Il s’appuie sur trois programmes principaux : 

1. Adaptation du traitement sur la base de l’identification des mutations causales: Essai clinique MOST (Acronyme anglais pour Mon traitement Personnalisé).

Essai clinique de phase II destiné à évaluer l’efficacité d’un traitement ciblé guidé sur la présence d’une anomalie moléculaire dans le génome de la cellule tumorale du patient, et l’intérêt d’un traitement d’entretien dans ce contexte 

2. Analyse de l’hétérogénéité intra-tumorale et identification des mécanismes de résistance aux thérapeutiques ciblées 

3. Contournement des résistances aux thérapeutiques ciblées : Essais cliniques EVESOR et AKATHER 

Essais cliniques de phase I pour optimiser les doses et évaluer la tolérance d’associations de thérapeutiques ciblées dans le traitement des cancers solides avancés

 

 

 
     

Laurent BARTHOLIN
Centre Léon Bérard Lyon
(janvier 2013)


Etat d'avancement des travaux : Les travaux de recherche réalisés au sein de notre équipe ont pour objectif de mieux comprendre l’adénocarcinome du pancréas, une tumeur agressive résistante à tous les traitements actuellement disponibles. Cette tumeur représente la 5ème cause de mortalité par cancer (plus de 8000 décès chaque année en France, source GLOBOCAN, http://globocan.iarc.fr/). Le cancer du pancréas constitue donc un véritable enjeu de santé publique, son incidence augmentant régulièrement avec l’allongement de l’espérance de vie. Il est donc crucial de pouvoir proposer des traitements plus efficaces. Dans l’équipe, nous nous intéressons plus particulièrement au TGFb (Transforming Growth Factor Beta), une protéine dont la concentration est anormalement élevée dans les tumeurs du pancréas, favorisant ainsi leur croissance et leur agressivité. Le TGFβ constitue donc une cible thérapeutique potentielle pour les années à venir. Le soutien financier du comité de l’Ain de la Ligue contre le Cancer au cours de ces trois dernières années a contribué à développer l’ensemble de nos travaux visant à mieux comprendre les mécanismes par lesquels le TGFb favorisait la croissance des tumeurs. Tout particulièrement, ce soutien a largement contribué au développement de nos travaux sur le gène TIF1γ (Transcriptional Intermediary Factor 1 gamma), un inhibiteur du TGFβ. Nous avons démontré en 2009 (Vincent et al, 2009, PLoS Genetics) que ce gène avait des fonctions protectrices (gène suppresseur de tumeur) contre le cancer du pancréas, notamment en ralentissant la croissance des tumeurs chez la souris. Cette fonction protectrice a ensuite été démontrée par d’autres équipes dans d’autres types de cancers (foie et leucémies), indiquant que l’importance de ce gène ne se « limite » pas au cancer du pancréas. Tout dernièrement, grâce au soutien financier de 2012 de la Ligue contre le cancer, nous avons publié une nouvelle étude qui a montré que Tif1 exerçait ses fonctions protectrices par deux mécanismes distincts (Vincent et al, 2012, Am. J. Pathol.). Comme attendu, l’un dépend de sa capacité à inhiber les effets pro-tumoraux du TGF. De manière plus inattendue, nous avons aussi montré que la fonction protectrice de Tif1 dépendait de mécanismes totalement indépendants du TGFCette observation ouvre des perspectives de recherche très intéressantes car la caractérisation de ces mécanismes, qui pour l’instant sont inconnus. Cela pourrait permettre de mettre à jour de nouvelles causes de l’agressivité du cancer du pancréas, de mieux comprendre pourquoi le cancer du pancréas est aussi résistant aux thérapeutiques actuelles et, le cas échéant, de proposer et tester de nouvelles approches thérapeutiques. Nous allons donc concentrer une partie de nos travaux de recherche au cours des années à venir, sur cet aspect afin de poursuivre ces résultats prometteurs  que nous avons obtenu notamment grâce au soutien du comité de l’Ain de la Ligue contre le cancer.

 

Léon S, Iovanna JL, Dubus P, Garcia S,  Puisieux A, Rimokh R, Bardeesy N, Scoazec JY, Losson R, Bartholin L. Inactivation of Tif1gamma Cooperates with KrasG12D to Induce Cystic Tumors of the Pancreas. PLos Genetics Jul;5(7):e1000575., 2009

 

Vincent DF, Gout J, Chuvin N, Arfi V, Pommier R, Bertolino P, Jonckheere N, Ripoche D, Kaniewski B, Martel S, Janier M, Van Seuningen I, Valcourt U, Treilleux I, Dubus P, Bardeesy N, Bartholin, L. Tif1g Suppresses Murine Pancreatic Tumoral Transformation by a Smad4-Independent Pathway. Am. J. Pathol. Jun;180(6):2214-21. Epub 2012 Mar 3, 2012

 

 
     
 

 

 

 
     
Laurent BARTHOLIN
Prix "Jeune Chercheur" 2010, 2011, 2012
(Octobre 2012)

Projet :
Etude du facteur de croissance  TGFβ dans le cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est une tumeur extrêmement agressive qui représente la cinquième cause de mortalité par cancer.
Ce mauvais pronostic résulte d’un diagnostic tardif et d’un manque d’efficacité des thérapeutiques actuelles (chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie).
Il est donc crucial de mieux comprendre le développement des tumeurs du pancréas afin de pouvoir identifier, dans les années à venir, des marqueurs précoces de la maladie et proposer de nouvelles approches thérapeutiques.

Dans ce contexte, notre équipe s’intéresse à un facteur de croissance appelé TGFβ (Transforming Growth Factor Beta), dont les fonctions sont altérées dans les cancers pancréatiques. A l’origine, le TGFβ est une protéine sécrétée par l’organisme, qui joue un rôle très important tout au long de la vie, de l'embryon jusque chez l'adulte. Par exemple, le TGFβ est impliqué au niveau de l’inflammation, la cicatrisation, la multiplication et la fonction des cellules.

Le TGFβ exerce également une action de toute première importance en empêchant la multiplication des cellules. Tous ces effets sont donc bénéfiques pour l’organisme, en empêchant notamment la transformation de cellules saines  en cellules tumorales. Dans le cancer du pancréas (comme dans la majorité des cancers), le TGFβ perd ses effets protecteurs et acquiert même des propriétés oncogéniques, c’est-à-dire qui favorisent le développement du cancer. En effet, dans les cancers, le TGFβ inactive le système immunitaire, stimule la migration des cellules cancéreuses ou encore active la formation des vaisseaux sanguins qui « nourrissent » la tumeur.

Nos travaux visent à comprendre comment le TGFβ peut jouer ce « double rôle » pour éventuellement proposer de nouveaux traitements anti-cancéreux ciblant les effets néfastes du TGFβ tout en préservant ou restaurant ses effets protecteurs.

 

Stéphanie COURTOIS-COX
Centre Léon Bérard Lyon
(janvier 2012)

Projet :
Processus de transition épithélio-mésenchymateuse et transformation maligne dans le cancer du sein.
Equipe : Echappement tumoral et plasticité cellulaire (co-direction A. Puisieux/S. Ansieau).
Institut : CRCL (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon)/Centre Léon Bérard.

L’objectif principal du groupe co-dirigé par Alain Puisieux et Stéphane Ansieau est de comprendre quels pourraient être les acteurs ou les conditions qui participent et favorisent la transition de cellules normales en cellules cancéreuses, et ainsi développer de nouvelles stratégies pour bloquer ou reverser ce phénomène. Plus précisément, la thématique de recherche développée au sein du groupe est axée sur l’étude du rôle joué par des protéines embryonnaires au cours du processus tumoral mammaire. Ces protéines jouent un rôle majeur au cours du développement embryonnaire. Ils permettent aux cellules de changer de forme en réalisant une transition appelée EMT (transition épithélio-mésenchymateuse). A l’issue de ce processus, les cellules perdent leur capacité à former des interactions cellule-cellule, s’individualisent (s’isolent) et acquièrent un certain nombre de propriétés qui leur permettent de migrer et envahir le tissu adjacent. Au cours du développement, ce processus normal permet aux cellules de migrer et de s’organiser pour former les organes de l’embryon. De façon étonnante, il a été observé que des cellules cancéreuses humaines expriment à nouveau ces protéines embryonnaires ce qui leur confère des propriétés de migration nécessaires pour initier le processus métastatique (envahissement d’un autre organe par des cellules cancéreuses). Le processus d’EMT a longtemps été associé à la migration et par conséquent à un évènement tardif dans le développement tumoral, mais les récentes observations du laboratoire ont permis de remettre en question ce concept et de proposer un nouveau modèle de travail. Une étude réalisée sur l’expression des protéines embryonnaires twist1 et twist2 dans des cellules épithéliales mammaires a permis de démontrer la dualité fonctionnelle de ces protéines, car leur expression permet d’induire de façon concomitante une EMT (changement de forme), mais aussi de bloquer les mécanismes de sauvegarde, ou « freins de sécurité » de la cellule. Au-delà de leur implication dans les phases tardives de la tumorigénèse, l’expression des protéines embryonnaires pourrait participer à des phases très précoces dans la progression tumorale, et certaines propriétés métastatiques pourraient ainsi être acquises bien plus tôt qu’on ne le pensait auparavant.

Le projet soutenu par le Comité de l’Ain de la Ligue Contre le Cancer a pour objectif de répondre à deux questions :

1)       Est-ce que les protéines embryonnaires coopèrent entre elles au cours du processus de transformation maligne mammaire ?
2)       Existe-il des associations spécifiques entre des protéines embryonnaires et des altérations (ou mutations) fréquemment observées dans les tumeurs du sein.  

L’objectif à terme est d’examiner la possibilité d’addiction conjointe (ou de dépendance) d’une cellule cancéreuse à une altération (ou mutation) et une protéine embryonnaire donnée. Comme mentionné plus haut, l’EMT joue un rôle majeur à différents niveaux de la progression tumorale, à savoir l’initiation de la transformation, le développement de la tumeur primaire et la dissémination métastatique. L’inhibition de ces protéines embryonnaires présente un intérêt majeur car ils ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles pour cibler simultanément les cellules transformées et les métastases.

                                   

       

 
Ligue Cancer Ain Blay

Professeur Jean Yves BLAY:
Projet : Facteurs prédictifs et mécanismes moléculaires de l'activité anti tumorale de -2-Imatinib pour le traitement des fibromatoses agressives
30 000 euros
Depuis plus de quinze ans, le professeur Jean-Yves Blay s’intéresse de près à la dimension immunologique des cancers et étudie en particulier les rapports entre le micro-environnement tumoral et les cellules malignes. Il poursuit aujourd’hui ses activités de recherche dans le domaine de l’angiogenèse, en parallèle à une activité clinique de cancérologue.
Bibliographie

 

Docteur Véronique MAGUER-SATTA
Projet : Rôle des cellules souches mammaires et cancer du sein : Implication dans la chimiorésistance et la rechute.
115 381 euros (conjointement avec le Pf Emmanuel DELAY
Les cellules souches sont des cellules capables d’assurer la régénération des différents tissus de l’organisme tout au long de la vie d’un individu.
Ces cellules sont rares et naturellement localisées dans un environnement particulier (parfois appelé « niches ») où elles interagissent avec les cellules environnantes.
Ces interactions contrôlent le processus de fabrication des cellules matures et maintiennent au repos les cellules souches permettant ainsi de disposer à tout moment d’un pool de cellules souches qui pourront être mobilisées pour se différencier en fonctions des besoins de l’organisme.
Dans différents types de cancers, comme le cancer du sein, il existe une population cellulaire à l’origine des mécanismes de rechute de la maladie plusieurs années après la fin des traitements initiaux, caractérisée par des propriétés de cellules souches et une chimiorésistance unique dont le mécanisme est inconnu. L’existence démontrée (cancer cérébral, leucémies, cancer du sein …) de cellules souches cancéreuses prédit que si l’éradication des cellules cancéreuses “ banales ” induit une rémission, seule la destruction des cellules souches cancéreuses conduirait à une guérison.
En effet, de façon naturelle ces cellules présentent une résistance accrue aux drogues conventionnelles.
Dès 1988 l’existence d’une cellule souche dans la glande mammaire adulte a été soupçonnée par la découverte de la reconstitution d’une glande mammaire fonctionnelle chez un animal receveur à partir d’un fragment de tissu d’un donneur.
Plus récemment (2003) des cellules souches cancéreuses ont été identifiées qui pourraient être à l’origine de tumeurs mammaires. C’est en 2006 que la preuve formelle de l'existence d'une cellule souche mammaire a été apportée chez la souris puis chez l'homme.
 
Notre projet consiste, à modifier l’expression de gènes impliqués dans l’initiation du cancer dans des cellules souches mammaires humaines normales que nous avons identifiées et isolées et d’en évaluer les conséquences à la fois sur le comportement des cellules souches et sur leur relation avec leur environnement. Nous analyserons ainsi le rôle de ces cellules souches mammaires cancéreuses dans l’émergence et le maintien de cellules résistantes. Pour cela au cours des deux premières années de ce projet nous avons développé les outils et techniques nécessaires à cette étude. Nous allons maintenant transformer les cellules que nous avons caractérisées et étudier leur réponse à différents traitements. Nous établirons un profil comparatif entre les cellules transformés ou non (résistantes ou non) et identifier potentiellement de nouveaux facteurs prédictifs de la réponse d’un patient aux traitements.

Enjeux : Les résultats obtenus permettront d’établir un profil comparatif entre les échantillons normaux ou transformés (résistants ou non) et d’identifier potentiellement de nouveaux facteurs prédictifs de la réponse des patients aux traitements. De façon plus globale, cette approche permettra de développer un/des modèle(s) pour étudier le mécanisme par lequel se constitue un réservoir de cellules souches cancéreuses à l'origine de la chimiorésistance et de la rechute dans des cancers épithéliaux. En particulier, ces nouveaux modèles permettraient de tester de nouvelles approches pour cibler spécifiquement l’éradication des cellules souches chimiorésistances localisées dans leur environnement et permettre ainsi de développer une stratégie thérapeutique spécifique de la cellule souche tumorale.

Madame Vérionique MAGUER-SATTA est chercheur au CNRS et à l'INSERM, attachée au Centre Léon Bérard.

 

Ligue cancer Ain Delay Professeur Emmanuel DELAY:
Projet : Cellules souches mammaires et cancer du sein…
115 381 euros (conjointement avec le Dr MAGUER-SATTA)
Le Docteur Emmanuel DELAY a été formé en France (Ancien Interne des Hôpitaux de Lyon, ancien Chef de Clinique Assistant des Hôpitaux de Lyon) , à Bruxelles ( service Pr M LEJOUR), et aux ETATS UNIS, notamment à l’Emory University d’Atlanta ( Pr J. BOSTWICK, Pr F NAHAI ).

Chirurgien spécialiste en Chirurgie Plastique Reconstructrice et Esthétique, il est membre de la Société Française de Chirurgie Plastique, Reconstructrice et Esthétique, et de la Société Américaine de Chirurgie Plastique ( Américan Society of Plastic Surgeons).

Auteur d’une centaine de publications scientifiques, articles scientifiques, livres ou chapitres de livres, et co-auteur du rapport de la Société Française consacré aux prothèses mammaires, il donne régulièrement des conférences dans les congrès nationaux et internationaux ( 400 communications nationales et internationales).

Le Docteur Emmanuel DELAY partage son activité entre la Chirurgie reconstructrice hospitalière (Centre Léon Bérard, Lyon), l’enseignement (Université Lyon I) et la recherche (Unité groupe de recherche sur les cellules souches, affilié à l'U590); et son activité libérale, plutôt dédiée à la Chirurgie Plastique et Esthétique.
Article reconstruction sein/cancer

                                        

 


Ligue Cancer Ain Ray Coquard

Docteur Isabelle RAY COQUARD:
Projet : Prise en charge des cancers oto-rhino-laryngologiques: impact de l'activation d'un référentiel et délai de transfert des conclusions d'un essai thérapeutique de chimiothérapie.
43 500 euros

 
Projet "Cancers et adolescence"
5 000 euros
- Docteur en médecine spécialité oncologie médicale 1996
- Docteur en Science 2003

Pôles d’intérêts médicaux :
- Cancers gynécologiques (ovaire, endomètre, tumeurs rares)
- Cancer du sein
- Sarcomes
- Facteurs déterminants les pratiques médicales et évaluation des pratiques médicales
Bibliographie


                                         
 

Ligue Cancer Ain Wattel Professeur Eric WATTEL:
Projet : "Cible thérapeutique des cancers: régulateurs moléculaires du promoteur de la télomérase humaines impliqués dans la transformation maligne. Mesures quantitatives de l'expression de 120 gènes candidats pour le ciblage thérapeutique des leucémies"
25 000 euros
Médecin des Hospices Civils de LYON
Service d'Hématologie Hôpital Édouard Herriot
Unité d'Oncogenèse Virale au Centre Léon Bérard
Bibliographie

                                        

 

Ligue Cancer Ain Puisieux Professeur Alain PUISIEUX:
Projet : "Caractérisation moléculaire des cancers du sein et neuroblastomes"
50 000 euros
 
Financement Complémentaire (stagiaire Clémence THOMAS)
20 000 euros
 
Solde "MUTA CANCER" = 6.090,18 €
6 090 euros

Projet Mutacancer : A la recherche de nouveaux gènes du cancer.

Les cancers sont des pathologies caractérisées par le développement et la multiplication anarchique de cellules anormales au sein d’un tissu ou d’un organe. Au cours de ces 20 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés permettant de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la genèse d’une tumeur. Il s’agit d’un processus complexe qui repose essentiellement sur une accumulation progressive d’anomalies affectant l’ADN, molécule constituante de notre patrimoine génétique (« génome »). Certaines de ces anomalies, ou mutations génétiques, vont altérer des gènes dont les produits sont impliqués dans le contrôle de la division ou de la survie cellulaire, donnant ainsi un avantage de croissance aux cellules affectées qui vont alors proliférer de façon anormale. La caractérisation de ces mutations et des gènes dérégulés constitue donc un objectif essentiel pour mettre à jour de façon précise les mécanismes conduisant à la transformation maligne d’une cellule. Au-delà de cette simple compréhension mécanistique, la connaissance de ces mutations permet également de mieux caractériser le comportement d’une tumeur donnée (agressivité, risque de dissémination métastatique, réponse aux traitements…) permettant ainsi de disposer de nouveaux outils cliniques utiles pour établir le diagnostic et le pronostic de la maladie. Enfin, l’identification des anomalies causales d’une pathologie tumorale permet de conceptualiser de nouvelles molécules anti-cancéreuses dirigées spécifiquement contre les cellules malignes. Cette nouvelle stratégie thérapeutique appelée « thérapeutiques ciblées » a d’ores et déjà démontré son efficacité dans le traitement de différents types de cancers.

Le programme de recherche « Mutacancer », fortement soutenu par le Comité de la Ligue de l’Ain depuis deux ans, vise à rechercher de manière systématique des mutations génétiques dans les cellules cancéreuses. Ce programme, développé au sein du Laboratoire de Recherche Translationnelle du Centre Léon Bérard, a pour principal objectif d’identifier des anomalies récurrentes dans les cancers non familiaux du sein, du colon ainsi que dans des tumeurs pédiatriques: les neuroblastomes. Cette étude est basée sur les données actuelles de la littérature scientifique et consiste en une analyse de gènes connus pour jouer un rôle important dans le développement tumoral ou présentant une fonction majeure dans le contrôle de la prolifération et de la survie cellulaire. L’étude de ces gènes est réalisée dans un premier temps sur l’ADN extrait de modèles cellulaires établis à partir de tissus tumoraux. Des régions spécifiques de l’ADN (les gènes sélectionnés) sont ensuite amplifiées puis analysées par séquençage, qui correspond à une lecture des éléments de base constituants l’ADN. La comparaison des séquences obtenues à une séquence de référence permet d’identifier des anomalies génétiques (voir schéma). Actuellement, le séquençage de plus de 80 gènes a été réalisé. Vingt-deux gènes affectés par une anomalie ont été identifiés. Les travaux en cours ont pour objectif de déterminer la fréquence exacte et les conséquences biologiques de ces anomalies dans les différents types de cancers étudiés. L’ensemble des résultats obtenus devrait apporter des réponses importantes concernant les mécanismes impliqués dans la progression tumorale et aider à développer de nouveaux outils cliniques afin d’améliorer la prise en charge des patients.
Bibliographie

                                 

 

Ligue Cancer Ain Mehlen Docteur Patrick MELHEN:
Projet : Apoptose, Cancer et Développement
6 000 euros
Prix principal de la Fondation Schlumberger en 2002, Prix Européen Jeanne Loubaresse-Institut Curie en 2004, Prix Eurocancer et Médaille d’argent du CNRS en 2006, Prix Oberling en 2007… les récompenses pleuvent sur les travaux de recherche en cancérologie de Patrick Mehlen.

Parmi les premiers à avoir démontré l’implication des protéines du stress dans la mort cellulaire, le thème même de sa thèse soutenue en 1995, Patrick Mehlen n’a cessé depuis de s’intéresser au phénomène d’apoptose. Entré au CNRS dès 1996 pour poursuivre ses travaux sur cette thématique, il dirige désormais le laboratoire «Apoptose, Cancer et Développement» installé au sein du Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard (CLB). Unité mixte de recherche du CLB, du CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1, le laboratoire reste à la pointe de la recherche sur le rôle des récepteurs à dépendance dans la mort cellulaire.
Bibliographie

                                   

 

Ligue Cancer Ain Freyer

Professeur Gilles FREYER :
Projet : "Ciblage thérapeutique en Oncologie Modélisation de l'effet des agents anti-cancéreux" = 70.000 euros
financement complémentaire ( CCD Ingénieur)
30 000 euros

Extraits de "FAIRE FACE AU CANCER, l'espoir au quotidien"
Professeur Gilles FREYER. Éditions Odile Jacob. Mars 2008LES NOUVELLES THERAPEUTIQUES : LES RAISONS D'Y CROIRE

A la fin des années 1990, les cancérologues ont du prendre conscience qu'en dépit de leurs efforts, la chimiothérapie avait atteint ses limites et que le cancer n'était pas encore vaincu.
Il fallait donc trouver d'autres moyens d'empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.
Ces nouveaux moyens vont venir de la biologie moléculaire. Cette science du vivant s'attache à comprendre la machinerie cellulaire, d'une effroyable complexité, à fortiori lorsque la cellule est cancéreuse, et qu'elle obéit à toutes sortes de messages pouvant se résumer en un seul : "multiplie-toi et prolifère".

Schématiquement, il y a deux mécanismes cruciaux impliqués dans le développement des tumeurs, sur lesquels se concentrent les recherches actuelles : la prolifération cellulaire et l'angiogenèse.
La prolifération cellulaire s'opère à partir de récepteurs situés à la surface des cellules cancéreuses, qui captent certaines substances circulantes, un peu selon le principe de la clé s'introduisant dans une serrure. Les récepteurs ainsi activés vont transmettre à l'intérieur de la cellule des signaux de prolifération. Il est possible de bloquer certains de ces récepteurs, par exemple à l'aide d'anticorps spécifiques. C'est ainsi que des médicaments majeurs ont pu être récemment mis au point et utilisés dans certaines formes de cancer du sein et de cancer du colon. Associés aux chimiothérapies habituellement utilisées pour traiter ces maladies, ils en augmentent de façon très significative leur efficacité.
Outre les anticorps, certains médicaments agissent en aval des récepteurs de surface, c'est-à-dire à l'intérieur de la cellule, à certaines étapes du processus de diffusion du signal de prolifération.

L'angiogenèse caractérise la production de vaisseaux sanguins au bénéfice de la tumeur. Les cellules cancéreuses, en effet, fabriquent toutes sortes de substances qui vont détourner à leur profit les vaisseaux sanguins de l'organe où elles se développent, afin d'assurer leur alimentation en oxygène. Ce mécanisme est commun à la plupart des cancers. Des médicaments qui pourraient s'opposer à lui trouveraient des applications dans de nombreuses tumeurs. Grâce à la biologie moléculaire, on a pu identifier certains de ces facteurs angiogéniques fabriqués par les tumeurs, comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor ou facteur de croissance des épithéliums vasculaires, c'est-à-dire des cellules qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sanguins et permettent leur croissance). Il a été possible de fabriquer et de commercialiser un anticorps anti-VEGF. Cet anticorps se lie au VEGF dans la circulation et empêche son action, diminuant ainsi la richesse des tumeurs en vaisseaux sanguins. Ce médicament a démontré son utilité dans le traitement des tumeurs métastatiques du côlon, du rein, du poumon et du sein.Il peut être utilisé seul ou en association à la chimiothérapie.

D'autres médicaments sont encore plus séduisants car ils combinent un effet antiprolifération cellulaire et un effet antiangiogénique, agissant simultanément sur plusieurs cibles et offrant, en théorie, un maximum de chances d'efficacité.
Il ne s'agit là que de quelques exemples de la véritable révolution thérapeutique que nous sommes en train de vivre.
Les années à venir vont permettre aux chercheurs de mieux définir les conditions optimales d'utilisation de ces nouveaux médicaments.
Parallèlement nous serons de plus en plus souvent capables de proposer des traitements individualisés, "à la carte", grâce aux techniques de cartographie des tumeurs, qui fournissent une "carte d'identité génétique" du cancer et offrira sans doute la possibilité de prédire l'efficacité de tel ou tel traitement ainsi adapté à chaque individu et au cancer dont il souffre.
Certains de ces progrès sont déjà tangibles. D'autres sont en gestation à l'horizon de quelques années ou décennies.

                                 

 

 

Professeur Claire RODRIGUEZ LAFRASSE :
Projet : "Radiosensibilisation tumorale : approche moléculaire et thérapeutique"
25.000 euros
bibliographie

                                 

 


   


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