En 2010, le Comité de l'Ain de la Ligue a donné
221.500 euros
pour financer les Travaux de Recherche
 

Le cancer du pancréas est une tumeur extrêmement agressive qui représente la cinquième cause de mortalité par cancer.
Ce mauvais pronostic résulte d’un diagnostic tardif et d’un manque d’efficacité des thérapeutiques actuelles (chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie).
Il est donc crucial de mieux comprendre le développement des tumeurs du pancréas afin de pouvoir identifier, dans les années à venir, des marqueurs précoces de la maladie et proposer de nouvelles approches thérapeutiques.

Dans ce contexte, notre équipe s’intéresse à un facteur de croissance appelé TGFβ (Transforming Growth Factor Beta), dont les fonctions sont altérées dans les cancers pancréatiques. A l’origine, le TGFβ est une protéine sécrétée par l’organisme, qui joue un rôle très important tout au long de la vie, de l'embryon jusque chez l'adulte. Par exemple, le TGFβ est impliqué au niveau de l’inflammation, la cicatrisation, la multiplication et la fonction des cellules.

Le TGFβ exerce également une action de toute première importance en empêchant la multiplication des cellules. Tous ces effets sont donc bénéfiques pour l’organisme, en empêchant notamment la transformation de cellules saines  en cellules tumorales. Dans le cancer du pancréas (comme dans la majorité des cancers), le TGFβ perd ses effets protecteurs et acquiert même des propriétés oncogéniques, c’est-à-dire qui favorisent le développement du cancer. En effet, dans les cancers, le TGFβ inactive le système immunitaire, stimule la migration des cellules cancéreuses ou encore active la formation des vaisseaux sanguins qui « nourrissent » la tumeur.

Nos travaux visent à comprendre comment le TGFβ peut jouer ce « double rôle » pour éventuellement proposer de nouveaux traitements anti-cancéreux ciblant les effets néfastes du TGFβ tout en préservant ou restaurant ses effets protecteurs.

Stéphanie COURTOIS-COX
Projet : Processus de transition épithélio-mésenchymateuse et transformation maligne dans le cancer du sein.
Equipe : Echappement tumoral et plasticité cellulaire (co-direction A. Puisieux/S. Ansieau).
Institut : CRCL (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon)/Centre Léon Bérard.

L’objectif principal du groupe co-dirigé par Alain Puisieux et Stéphane Ansieau est de comprendre quels pourraient être les acteurs ou les conditions qui participent et favorisent la transition de cellules normales en cellules cancéreuses, et ainsi développer de nouvelles stratégies pour bloquer ou reverser ce phénomène. Plus précisément, la thématique de recherche développée au sein du groupe est axée sur l’étude du rôle joué par des protéines embryonnaires au cours du processus tumoral mammaire. Ces protéines jouent un rôle majeur au cours du développement embryonnaire. Ils permettent aux cellules de changer de forme en réalisant une transition appelée EMT (transition épithélio-mésenchymateuse). A l’issue de ce processus, les cellules perdent leur capacité à former des interactions cellule-cellule, s’individualisent (s’isolent) et acquièrent un certain nombre de propriétés qui leur permettent de migrer et envahir le tissu adjacent. Au cours du développement, ce processus normal permet aux cellules de migrer et de s’organiser pour former les organes de l’embryon. De façon étonnante, il a été observé que des cellules cancéreuses humaines expriment à nouveau ces protéines embryonnaires ce qui leur confère des propriétés de migration nécessaires pour initier le processus métastatique (envahissement d’un autre organe par des cellules cancéreuses). Le processus d’EMT a longtemps été associé à la migration et par conséquent à un évènement tardif dans le développement tumoral, mais les récentes observations du laboratoire ont permis de remettre en question ce concept et de proposer un nouveau modèle de travail. Une étude réalisée sur l’expression des protéines embryonnaires twist1 et twist2 dans des cellules épithéliales mammaires a permis de démontrer la dualité fonctionnelle de ces protéines, car leur expression permet d’induire de façon concomitante une EMT (changement de forme), mais aussi de bloquer les mécanismes de sauvegarde, ou « freins de sécurité » de la cellule. Au-delà de leur implication dans les phases tardives de la tumorigénèse, l’expression des protéines embryonnaires pourrait participer à des phases très précoces dans la progression tumorale, et certaines propriétés métastatiques pourraient ainsi être acquises bien plus tôt qu’on ne le pensait auparavant.

Le projet soutenu par le Comité de l’Ain de la Ligue Contre le Cancer a pour objectif de répondre à deux questions :

1)       Est-ce que les protéines embryonnaires coopèrent entre elles au cours du processus de transformation maligne mammaire ?
2)       Existe-il des associations spécifiques entre des protéines embryonnaires et des altérations (ou mutations) fréquemment observées dans les tumeurs du sein.  

L’objectif à terme est d’examiner la possibilité d’addiction conjointe (ou de dépendance) d’une cellule cancéreuse à une altération (ou mutation) et une protéine embryonnaire donnée. Comme mentionné plus haut, l’EMT joue un rôle majeur à différents niveaux de la progression tumorale, à savoir l’initiation de la transformation, le développement de la tumeur primaire et la dissémination métastatique. L’inhibition de ces protéines embryonnaires présente un intérêt majeur car ils ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles pour cibler simultanément les cellules transformées et les métastases.

Professeur Jean Yves BLAY:
Facteurs prédictifs et mécanismes moléculaires de l'activité anti tumorale de -2-Imatinib pour le traitement des fibromatoses agressives
30 000 euros
Depuis plus de quinze ans, le professeur Jean-Yves Blay s’intéresse de près à la dimension immunologique des cancers et étudie en particulier les rapports entre le micro-environnement tumoral et les cellules malignes. Il poursuit aujourd’hui ses activités de recherche dans le domaine de l’angiogenèse, en parallèle à une activité clinique de cancérologue.
Bibliographie

Madame Vérionique MAGUER-SATTA est chercheur au CNRS et à l'INSERM, attachée au Centre Léon Bérard.

Docteur Isabelle RAY COQUARD:
Prise en charge des cancers oto-rhino-laryngologiques: impact de l'activation d'un référentiel et délai de transfert des conclusions d'un essai thérapeutique de chimiothérapie.
43 500 euros

Projet Mutacancer : A la recherche de nouveaux gènes du cancer.

Les cancers sont des pathologies caractérisées par le développement et la multiplication anarchique de cellules anormales au sein d’un tissu ou d’un organe. Au cours de ces 20 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés permettant de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la genèse d’une tumeur. Il s’agit d’un processus complexe qui repose essentiellement sur une accumulation progressive d’anomalies affectant l’ADN, molécule constituante de notre patrimoine génétique (« génome »). Certaines de ces anomalies, ou mutations génétiques, vont altérer des gènes dont les produits sont impliqués dans le contrôle de la division ou de la survie cellulaire, donnant ainsi un avantage de croissance aux cellules affectées qui vont alors proliférer de façon anormale. La caractérisation de ces mutations et des gènes dérégulés constitue donc un objectif essentiel pour mettre à jour de façon précise les mécanismes conduisant à la transformation maligne d’une cellule. Au-delà de cette simple compréhension mécanistique, la connaissance de ces mutations permet également de mieux caractériser le comportement d’une tumeur donnée (agressivité, risque de dissémination métastatique, réponse aux traitements…) permettant ainsi de disposer de nouveaux outils cliniques utiles pour établir le diagnostic et le pronostic de la maladie. Enfin, l’identification des anomalies causales d’une pathologie tumorale permet de conceptualiser de nouvelles molécules anti-cancéreuses dirigées spécifiquement contre les cellules malignes. Cette nouvelle stratégie thérapeutique appelée « thérapeutiques ciblées » a d’ores et déjà démontré son efficacité dans le traitement de différents types de cancers.

Le programme de recherche « Mutacancer », fortement soutenu par le Comité de la Ligue de l’Ain depuis deux ans, vise à rechercher de manière systématique des mutations génétiques dans les cellules cancéreuses. Ce programme, développé au sein du Laboratoire de Recherche Translationnelle du Centre Léon Bérard, a pour principal objectif d’identifier des anomalies récurrentes dans les cancers non familiaux du sein, du colon ainsi que dans des tumeurs pédiatriques: les neuroblastomes. Cette étude est basée sur les données actuelles de la littérature scientifique et consiste en une analyse de gènes connus pour jouer un rôle important dans le développement tumoral ou présentant une fonction majeure dans le contrôle de la prolifération et de la survie cellulaire. L’étude de ces gènes est réalisée dans un premier temps sur l’ADN extrait de modèles cellulaires établis à partir de tissus tumoraux. Des régions spécifiques de l’ADN (les gènes sélectionnés) sont ensuite amplifiées puis analysées par séquençage, qui correspond à une lecture des éléments de base constituants l’ADN. La comparaison des séquences obtenues à une séquence de référence permet d’identifier des anomalies génétiques (voir schéma). Actuellement, le séquençage de plus de 80 gènes a été réalisé. Vingt-deux gènes affectés par une anomalie ont été identifiés. Les travaux en cours ont pour objectif de déterminer la fréquence exacte et les conséquences biologiques de ces anomalies dans les différents types de cancers étudiés. L’ensemble des résultats obtenus devrait apporter des réponses importantes concernant les mécanismes impliqués dans la progression tumorale et aider à développer de nouveaux outils cliniques afin d’améliorer la prise en charge des patients.
Bibliographie

Professeur Gilles FREYER :
"Ciblage thérapeutique en Oncologie Modélisation de l'effet des agents anti-cancéreux" = 70.000 euros
financement complémentaire ( CCD Ingénieur)
30 000 euros

Extraits de "FAIRE FACE AU CANCER, l'espoir au quotidien"
Professeur Gilles FREYER. Éditions Odile Jacob. Mars 2008LES NOUVELLES THERAPEUTIQUES : LES RAISONS D'Y CROIRE

A la fin des années 1990, les cancérologues ont du prendre conscience qu'en dépit de leurs efforts, la chimiothérapie avait atteint ses limites et que le cancer n'était pas encore vaincu.
Il fallait donc trouver d'autres moyens d'empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.
Ces nouveaux moyens vont venir de la biologie moléculaire. Cette science du vivant s'attache à comprendre la machinerie cellulaire, d'une effroyable complexité, à fortiori lorsque la cellule est cancéreuse, et qu'elle obéit à toutes sortes de messages pouvant se résumer en un seul : "multiplie-toi et prolifère".

Schématiquement, il y a deux mécanismes cruciaux impliqués dans le développement des tumeurs, sur lesquels se concentrent les recherches actuelles : la prolifération cellulaire et l'angiogenèse.
La prolifération cellulaire s'opère à partir de récepteurs situés à la surface des cellules cancéreuses, qui captent certaines substances circulantes, un peu selon le principe de la clé s'introduisant dans une serrure. Les récepteurs ainsi activés vont transmettre à l'intérieur de la cellule des signaux de prolifération. Il est possible de bloquer certains de ces récepteurs, par exemple à l'aide d'anticorps spécifiques. C'est ainsi que des médicaments majeurs ont pu être récemment mis au point et utilisés dans certaines formes de cancer du sein et de cancer du colon. Associés aux chimiothérapies habituellement utilisées pour traiter ces maladies, ils en augmentent de façon très significative leur efficacité.
Outre les anticorps, certains médicaments agissent en aval des récepteurs de surface, c'est-à-dire à l'intérieur de la cellule, à certaines étapes du processus de diffusion du signal de prolifération.

L'angiogenèse caractérise la production de vaisseaux sanguins au bénéfice de la tumeur. Les cellules cancéreuses, en effet, fabriquent toutes sortes de substances qui vont détourner à leur profit les vaisseaux sanguins de l'organe où elles se développent, afin d'assurer leur alimentation en oxygène. Ce mécanisme est commun à la plupart des cancers. Des médicaments qui pourraient s'opposer à lui trouveraient des applications dans de nombreuses tumeurs. Grâce à la biologie moléculaire, on a pu identifier certains de ces facteurs angiogéniques fabriqués par les tumeurs, comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor ou facteur de croissance des épithéliums vasculaires, c'est-à-dire des cellules qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sanguins et permettent leur croissance). Il a été possible de fabriquer et de commercialiser un anticorps anti-VEGF. Cet anticorps se lie au VEGF dans la circulation et empêche son action, diminuant ainsi la richesse des tumeurs en vaisseaux sanguins. Ce médicament a démontré son utilité dans le traitement des tumeurs métastatiques du côlon, du rein, du poumon et du sein.Il peut être utilisé seul ou en association à la chimiothérapie.

D'autres médicaments sont encore plus séduisants car ils combinent un effet antiprolifération cellulaire et un effet antiangiogénique, agissant simultanément sur plusieurs cibles et offrant, en théorie, un maximum de chances d'efficacité.
Il ne s'agit là que de quelques exemples de la véritable révolution thérapeutique que nous sommes en train de vivre.
Les années à venir vont permettre aux chercheurs de mieux définir les conditions optimales d'utilisation de ces nouveaux médicaments.
Parallèlement nous serons de plus en plus souvent capables de proposer des traitements individualisés, "à la carte", grâce aux techniques de cartographie des tumeurs, qui fournissent une "carte d'identité génétique" du cancer et offrira sans doute la possibilité de prédire l'efficacité de tel ou tel traitement ainsi adapté à chaque individu et au cancer dont il souffre.
Certains de ces progrès sont déjà tangibles. D'autres sont en gestation à l'horizon de quelques années ou décennies.

Professeur Claire RODRIGUEZ LAFRASSE :
"Radiosensibilisation tumorale : approche moléculaire et thérapeutique"
25.000 euros
bibliographie