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2017_4_Immunothérapie et cancer : Que faut-il en attendre ?
Recherche clinique coté patients n° 23, janvier 2017, Pp 7-12

QUE FAUT-il ATTENDRE de l’IMMUNOTHERAPIE ?

L'immunothérapie est actuellement souvent présentée comme une véritable révolution pour le traitement des cancers. Sur le papier, elle l'est certainement, car elle change totalement la manière de s'attaquer aux cellules cancéreuses; il ne s'agit plus de les détruire directement avec des traitements, mais de faire en sorte que le système immunitaire de chaque malade soit en mesure d'agir contre elles. L'idée n'est pas nouvelle en soi, mais les progrès des connaissances sur le fonctionnement des cellules cancéreuses la rendent aujourd'hui possible. Pour certains cancers et chez une partie des malades, les résultats obtenus sont spectaculaires.

Pour autant, les immunothérapies ne sont pas encore la panacée du traitement contre les cancers. Mais il est concevable qu'elles apportent dans les prochaines années des avancées significatives.

Voici un dossier complet pour comprendre ce que sont les immunothérapies, ce qu'il faut en attendre et les recherches en cours.
PAR FRANCK FONTENAY (journaliste).

 

CIBLER LE SYSTEME IMMUNITAIRE A VRAIMENT DU SENS
(Docteur Aurélien MARABELLE, directeur clinique du programme d'immunothérapie de l'Institut Gustave Roussy à Villejuif)

Comment est née l'idée des immunothérapies actuelles ?

 

Le principe de l'immunothérapie n'est pas nouveau en soi puisque les premières stratégies de ce type remonte à la fin du XIXe siècle. Ce qui est nouveau, ce sont les avancées du début des années 2000 dans la compréhension des mécanismes de survenue et de développement des cancers. Il a ainsi été découvert que le système immunitaire n'a pas qu'un bon rôle dans l'évolution de la maladie cancéreuse; il participe en effet à la tolérance du cancer. Ce n'est pas complètement étonnant dans la mesure où les cellules cancéreuses sont issues de notre corps. Si les défenses immunitaires les attaquent, c'est un peu comme si ces défenses étaient dirigées contre son propre organisme, comme on l'observe dans les maladies auto-immunes. Dès lors, les cellules

cancéreuses utilisent les voies physiologiques qui régulent l'auto-immunité pour empêcher le système immunitaire de réagir contre elles. C'est ce qui a conduit à l'idée de cibler cette tolérance immunologique. Au lieu de produire des médicaments qui s'attaquent directement aux cellules cancéreuses, comme la chimiothérapie, il s'agit de mettre au point des médicaments qui bloquent la tolérance immunologique afin de permettre au système immunitaire de réagir contre les cellules cancéreuses. C'est une nouveauté révolutionnaire car cela revient à dire que le problème du cancer n'est pas la cellule cancéreuse elle-même, mais la tolérance de cette cellule anormale par notre

système immunitaire.

 

 


Concrètement, comment agissent ces médicaments ?

Au sein des défenses immunitaires, les lymphocytes T sont les cellules les plus à même d'agir contre les cellules cancéreuses. On s'est rendu compte que ces lymphocytes T sont bloqués par des récepteurs exprimés soit par les cellules cancéreuses, soit par des cellules présentes dans le micro-environnement de la tumeur. L'idée est donc d'administrer des anticorps monoclonaux, c'est-à-dire des substances qui sont toutes identiques et qui agissent comme les anticorps naturels, qui vont se fixer sur les récepteurs. Ces derniers ne peuvent alors plus bloquer les lymphocytes T qui retrouvent ainsi la possibilité de s'activer et d'agir contre les cellules cancéreuses. C'est un peu comme si le système immunitaire était une voiture et qu'on enlevait le pied enfoncé sur

le frein.

Quelle est l'efficacité des immunothérapies actuelles ?

Le premier médicament de ce type est un anticorps anti-CTL4 qui a été développé pour le traitement du mélanome (un cancer de la peau) métastatique, contre lequel il n'existait aucun traitement efficace. Les essais cliniques réalisés montrent deux choses: tout d'abord, on observe une réponse thérapeutique, avec une diminution de la taille des lésions, chez un patient sur cinq seulement. Mais, en cas de réponse, les patients contrôlent leur maladie pendant très longtemps, même après arrêt du traitement. Nous disposons d'un recul de dix ans pour certains malades et on peut considérer qu'ils sont guéris de leur cancer. Il existe également des anticorps qui se lient à d'autres récepteurs appelés PD-1 et PD-L1. On observe grosso modo le même type de réponse: une efficacité clinique chez une minorité de patients, mais avec des réponses prolongées. Il ne faut toutefois pas considérer que les immunothérapies actuelles sont bénéfiques uniquement chez une fraction limitée des patients. Dans les essais, on constate que, même en l'absence de régression des tumeurs et des symptômes, la durée de vie apparaît plus prolongée comparativement à celle obtenue avec les chimiothérapies dans les traitements de 2e ligne après rechute des mélanomes, cancers du poumon non à petites cellules, du rein, de la vessie et ORL.

Quels sont les cancers concernés par les immunothérapies pour le moment ?

À l'heure actuelle, on dénombre une vingtaine de cancers différents qui sont susceptibles de répondre à ce type de traitement. Des médicaments sont disponibles en France pour le mélanome métastatique et le cancer du poumon non à petites cellules. Ils devraient l'être prochainement contre le cancer du rein et le lymphome de Hodgkin. Des essais sont en cours concernant les lymphomes non-hodgkiniens, les cancers de la vessie, de la sphère ORL, de l'oesophage, du foie, de l'anus, du thymus, certains cancers colorectaux avec des anomalies particulières de l'ADN. À chaque congrès de cancérologie, de nouveaux cancers sont décrits comme pouvant répondre aux immunothérapies. Cela montre que l'idée de cibler le système immunitaire a vraiment du sens. C'est quand même la première fois qu'un même médicament est susceptible d'être actif sur autant de cancers différents !

Est-ce qu'il y a des types de cancers pour lesquels l'immunothérapie ne

fonctionne pas ?

C'est notamment le cas du cancer de la prostate, de la plupart des cancers du colon et du sein. La raison n'est pas exactement connue. Il est possible qu'il faille cibler d'autres récepteurs pour ces cancers ou qu'un seul médicament ne soit pas suffisant pour enrayer la tolérance immunologique.

Des combinaisons d'immunothérapies sont-elles envisagées ?

Des essais sont en cours sur l'association d'un anti-CTLA4 et d'un anti-PD-1. Les premiers résultats disponibles semblent indiquer une efficacité supérieure par rapport à un traitement avec l'un ou l'autre seul. Mais il faut rester encore prudent. D'autres essais portent sur la combinaison d'une immunothérapie et d'une chimiothérapie. Les résultats sont encore très préliminaires mais tendent à indiquer qu'il peut exister, avec certaines chimiothérapies, une synergie thérapeutique. Là encore, la prudence est de mise. Nous ne disposons pas de suffisamment de recul notamment pour savoir si la durée de vie des malades est prolongée. Nous sommes encore vraiment au début des recherches. Et je ne parle pas de tous les médicaments en cours de développement sur d'autres récepteurs ou qui agissent de façon différente sur le système immunitaire.

Quelles sont les toxicités observées avec les immunothérapies ?

Le mécanisme d'action étant complètement différent par rapport aux chimiothérapies, le profil de toxicité est inhabituel. Il n'y a pas de perte de cheveux, de nausées, de vomissements, d'aplasie fébrile, comme on peut l'observer avec les chimiothérapies.

On observe des effets indésirables de type auto-immuns, liés à l'activation du système immunitaire. Ce sont par exemple des éruptions cutanées, des colites inflammatoires, des atteintes du foie, du système endocrinien ou de la thyroïde, plus rarement des atteintes neurologiques. Ces effets indésirables peuvent être graves et ils nécessitent une prise en charge spécialisée. Les centres doivent ainsi mettre en place des collaborations avec des spécialistes d'organes qui ont l'habitude des maladies auto-mmunes afin de bien prendre en charge ces nouvelles toxicités.

Quelle est la fréquence de ces toxicités ?

Avec les médicaments actuellement disponibles, on observe ces effets indésirables chez

10 % à 20 % des patients. Les immunothérapies semblent donc bien moins toxiques que

les chimiothérapies.

Quels sont les grands enjeux de la recherche sur les immunothérapies dans les prochaines années ?

Le principal est d'améliorer le taux de réponse, par exemple avec l'association de plusieurs immunothérapies ou en combinant celles-ci avec des chimiothérapies. Nous devons aussi mieux comprendre pourquoi certains patients répondent très bien et d'autres moins. Il faut également que l'on évalue mieux la durée des réponses et voir si celle-ci peut être davantage prolongée. Par ailleurs, il y a beaucoup de nouveaux médicaments qui arrivent, dans le cadre d'essais cliniques, qui ciblent d'autres points de contrôle. Il va falloir évaluer leur efficacité dans différents types de cancers et déterminer quelle va être leur place dans l'arsenal thérapeutique. Enfin, d'autres formes d'immunothérapies sont en plein développement. Je suis convaincu que la recherche sur les immunothérapies va rester particulièrement active pendant encore longtemps et qu'elle va amener des améliorations pour le traitement des malades.

 

 

 

L'INTERET D'ACTIVER LE SYSTEME IMMUNITAIRE

 

Les immunothérapies les plus en vogue à l'heure actuelle agissent au niveau des « points de contrôle » entre les cellules tumorales et le système immunitaire. Décryptage d'un mécanisme d'action astucieux.

 

Le système immunitaire est constitué d'un ensemble d'éléments qui ont pour fonction de protéger notre organisme en reconnaissant et en détruisant toute substance qui lui est étrangère (les virus, les bactéries et les champignons notamment). Il est également capable de détecter et supprimer les cellules anormales. Il est ainsi établi depuis longtemps que le système immunitaire est en mesure d'éliminer les cellules cancéreuses ou pré-cancéreuses. Ainsi, lorsque l'on administre une substance cancérigène à des souris dépourvues de système immunitaire, la plupart d'entre elles développent un cancer et ce dernier survient plutôt rapidement. À l'inverse, la même substance cancérigène administrée à des souris qui disposent de leur système immunitaire naturel entraîne la survenue d'un cancer chez un faible nombre de souris et dans un délai plus long. De même, on constate que les personnes greffées qui reçoivent un traitement immunosuppresseur (c'est-à-dire qui affaibli le système immunitaire) pour éviter le rejet de leur greffe développent davantage de cancers que la population générale.

La question est dès lors de savoir pourquoi le système immunitaire ne parvient pas à détruire systématiquement toutes les cellules cancéreuses dès ci se multiplier et former à la longue une tumeur maligne. Les recherches menées sur les mécanismes de survenue et de développement des cancers ont permis ces dernières années de comprendre que les cellules cancéreuses possèdent la capacité d'envoyer des signaux au système immunitaire, signaux qui reviennent à dire à ce dernier « ignore-nous, et laisse-nous tranquille ». Et ça marche! Lorsqu'il reçoit ces signaux, le système immunitaire reste inactif. C'est comme s'il tolérait la présence des cellules cancéreuses.

Activation et inactivation des lymphocytes T

Les signaux émis par les cellules cancéreuses interviennent au niveau de ce que l'on appelle des « points de contrôle ». Ceux-ci interviennent à deux niveaux. Pour bien comprendre comment cela marche, détaillons certains mécanismes de mobilisation du système immunitaire :

(voir schéma 1).

Les cellules de la tumeur cancéreuse produisent des antigènes, c'est-à-dire des substances reconnues comme étrangères à l'organisme par le système immunitaire. Ces antigènes sont repérés par différentes cellules immunitaires, en particulier les cellules dendritiques. Ces dernières fixent les antigènes à leur surface et les transportent jusque dans les ganglions lymphatiques. Normalement, la présence des antigènes au sein des ganglions active des lymphocytes T (une sorte de globules blancs).

Une fois activés, les lymphocytes T sortent du ganglion et se dirigent vers la tumeur. Ils sont alors capables de détruire les cellules cancéreuses. Malheureusement, cela ne se passe pas comme cela. Au sein des ganglions, les antigènes des cellules cancéreuses émettent en effet une première série de signaux. Ceux-ci sont perçus par des récepteurs présents à la surface des lymphocytes T. Résultat, ces derniers ne s'activent pas, ils restent tranquillement dans les ganglions, comme si tout était normal. Il arrive toutefois que des lymphocytes T échappent à ces premiers signaux. Ils comprennent alors qu'ils doivent se mettre en ordre de marche et se diriger vers les cellules cancéreuses avec pour objectif de les détruire. Mais les cellules cancéreuses ne l'entendent pas de cette oreille. Lorsque les lymphocytes T se fixent à elles, elles envoient des nouveaux signaux par le biais de récepteurs présents à leur surface. Une fois ces signaux perçus par les récepteurs des lymphocytes T, ceux-ci redeviennent doux comme des agneaux! Ils n'ont plus aucune action contre les cellules cancéreuses. Celles-ci peuvent alors tranquillement continuer à proliférer...

Bloquer les signaux


Une fois ces points de contrôle découverts, l'idée a été de tenter de les bloquer. Pour cela, on utilise des anticorps monoclonaux. Il s'agit d'anticorps semblables à ceux naturellement produits par le système immunitaire mais qui sont fabriqués en laboratoire. De plus, ils sont strictement identiques entre eux et ont donc tous la même cible. En injectant ces anticorps monoclonaux dans l'organisme, ceux-ci se dirigent vers leur cible et se fixent dessus. Cette cible n'est pas choisie au hasard ; il s'agit soit d'un des récepteurs émettant les signaux des cellules cancéreuses, soit d'un des récepteurs des lymphocytes T recevant ces mêmes signaux. Une fois fixé sur sa cible, l'anticorps monoclonal empêche l'émission ou la réception des signaux des cellules cancéreuses (voir schéma 2). Celles-ci n'ont alors plus la possibilité de bloquer l'activation des lymphocytes T. Ces derniers retrouvent ainsi la possibilité de jouer pleinement leur rôle: ils reconnaissent les cellules cancéreuses comme anormales, ils s'activent et se déplacent jusqu'à elles pour les détruire.

L'immunothérapie consiste ainsi à administrer des médicaments qui permettent au système immunitaire d'être actif contre les cellules cancéreuses. Cela revient en définitive à essayer d'aider les patients à mieux lutter contre leur maladie.
Franck FONTENAY

 

 

LES IMMUNOTHERAPIES ACTUELLES 

Jusqu'à présent, trois récepteurs constituant des points de contrôle des

liaisons entre les cellules cancéreuses et les lymphocytes T ont été utilisés

pour élaborer des médicaments d'immunothérapie:

 

 

- CTLA-4. Ce récepteur est présent à la surface des lymphocytes T. Les médicaments qui

ciblent ce récepteur sont des anticorps qui viennent se fixer sur celui-ci. Ainsi, ils empêchent les lymphocytes T de recevoir le signal des cellules cancéreuses qui lui ordonnent de ne pas s'activer

- PD-1. Ce récepteur se trouve également à la surface des lymphocytes T. Là encore, les médicaments se fixent dessus et permettent au lymphocyte de ne pas recevoir le signal négatif des cellules cancéreuses.

- PD-L1. Ce récepteur se situe à la surface des cellules cancéreuses. Les médicaments

d'immunothérapie viennent se fixer dessus. Les cellules cancéreuses ne peuvent alors

plus envoyer de signal inhibiteur vers les lymphocytes T.

Il existe de très nombreux autres récepteurs intervenant dans les échanges de signaux

entre les cellules cancéreuses et les lymphocytes T. Des recherches sont en cours pour mettre au point des anticorps qui ciblent chacun d'entre eux. Il est donc attendu que de

nombreux médicaments d'immunothérapie contre les cancers soient mis sur le marché

dans les prochaines années.
Franck FONTENAY

 

Les autres formes d'immunothérapie

 

D’autres moyens d’activer le système immunitaire contre les cellules cancéreuses font l’objet de recherches :

-    -     CAR T cells : Le principe est de prélever des lymphocytes T dans le sang d'un malade, puis de les modifier génétiquement pour qu'ils reconnaissent directement les cellules tumorales et les détruisent. Une fois modifiés, les lymphocytes T sont ensuite réinjectés au malade.

-    -    Anticorps bispécifiques : Ces anticorps sont conçus pour, d'une part, cibler un récepteur des cellules cancéreuses, d'autre part attirer et activer les lymphocytes T. Ils ont donc une double action.

-    -   Virus oncolytiques : Il s'agit d'utiliser des virus qui infectent préférentiellement les cellules tumorales. Ces virus sont injectés directement dans la tumeur. Ils sont modifiés génétiquement pour activer le système immunitaire dans l'environnement immédiat des cellules tumorales. L'un d'entre eux, le T-VEC a reçu récemment une AMM dans les mélanomes localisés.